4月7日周日上午，陽光明媚，美國癌癥研究協(xié)會(American Association for Cancer Research，AACR)年會的開幕會議在圣地亞哥會議中心的一個巨大的房間里舉行，與會者將會場擠得水泄不通。
在AACR會場，世界各國的藥企把自家管線最新的研究成果做成壁報，在會場“攤位”般呈現(xiàn)，就像趕集一樣。一位與會者直觀感覺到，"壁報確實(shí)非常多，在一個很大的會場里，五十幾列，每一列大概能放二三十個壁報，每一批有1000多個壁報。從周日下午開始，每半天換一批。”
官方數(shù)據(jù)顯示，本次AACR參會者約22000人，達(dá)到了創(chuàng)紀(jì)錄的水平；與會者收到 7200 多份壁報摘要，這是AACR會議的另一個記錄。
中國醫(yī)藥公司的高管們很多都沖到一線，現(xiàn)場能見到18A上市公司的CEO，以及規(guī)模較大藥企的高管們。“每天都能看到很多CEO在壁報前拍照。從這點(diǎn)，可以感覺到中國跟國外公司的不一樣，大家真的是很卷，很勤奮。國外公司就算是小的Biotech，也沒那么多CEO親自上陣。”一位參會的資深業(yè)內(nèi)人士向醫(yī)藥魔方感概。
除了關(guān)注科研和臨床進(jìn)展，會場旁酒店里大藥企的meeting room里，BD負(fù)責(zé)人見縫插針地約人吃飯喝下午茶，大家抓住一切機(jī)會洽談BD合作。
周一，AACR年會上出現(xiàn)了一個有意思的插曲，蔚藍(lán)的圣地亞哥天空出現(xiàn)了罕見的日食，數(shù)百名腫瘤學(xué)家一下成為了"天文學(xué)家"。他們站在這座龐大的建筑物前，戴著紙墨鏡片和遮光鏡頭觀看日食，拍攝照片。當(dāng)他們在取景器中發(fā)現(xiàn)那個橙色的小新月時，所有人都露出驚奇的表情。當(dāng)大家來來回回地分享日食眼鏡時，一種科學(xué)家之間的同志情誼被放大了。
也就5分鐘左右，日食結(jié)束。人們又開始忙著手頭的事情：看壁報，談話的嗡嗡聲再次響起。
“合成致死”會場需疏散，KRAS仍是明星主角
和譽(yù)醫(yī)藥CSO陳椎博士上周五趕到圣地亞哥，此次參加AACR，和譽(yù)醫(yī)藥最初提交三個壁報摘要，但其中FGFR4抑制劑依帕戈替尼(irpagratinib)的最新臨床前聯(lián)合用藥研究成果被大會選入口頭報告。這也是和譽(yù)第一次在AACR上做口頭報告。
但是，陳椎參加AACR的目的還是關(guān)注科學(xué)上的進(jìn)展，因此，聽報告、掃壁報才是他的主要工作。
作為全球最權(quán)威的癌癥學(xué)術(shù)會議之一，AACR科研成分很高。總體來說，AACR臨床前研究多于臨床，但這幾年出現(xiàn)了向臨床靠的趨勢。因此，不管是口頭報告還是壁報，出現(xiàn)了相當(dāng)比例的I/II期研究結(jié)果。
因此，和年初的JP Morgan大會不同，AACR現(xiàn)場的中國藥企的高管們，更多不是出現(xiàn)在談BD的meeting room，而是在各個會議室聽口頭報告，或者是一個個壁報面前研讀拍照。
“人山人海！”這是勁方醫(yī)藥藥物研發(fā)部副總裁周福生博士第一次參加AACR大會的直觀感受。在一個“合成致死”療法研究的session上，每個座位都滿滿當(dāng)當(dāng)，座位后面都擠滿了人。現(xiàn)場工作人員擔(dān)心發(fā)生踩踏事件，將會議室站著的人員進(jìn)行疏散，轉(zhuǎn)移到隔壁另一個會議室看會議視頻直播。
在現(xiàn)場，通過掃描上千份壁報的研究領(lǐng)域，觀察各個口頭報告會場的擁擠程度，壁報面前的聚集的人數(shù)，就可以大致判斷出來哪些是當(dāng)下的熱門領(lǐng)域。陳椎尤其關(guān)注小分子領(lǐng)域的早研趨勢，"小分子領(lǐng)域，傳統(tǒng)靶向里，還是以KRAS和EGFR靶點(diǎn)相關(guān)研究居多。另外就是合成致死，是當(dāng)下全球腫瘤領(lǐng)域研發(fā)熱點(diǎn)，以 PARP、PRMT5為主。“
Mirati Therapeutic和安進(jìn)讓合成致死的PRMT5靶點(diǎn)受到很多關(guān)注。2023年10月，Mirati被BMS以48億美元收購，其中有相當(dāng)一部分價值是PRMT5帶來的。周一，阿斯利康選擇在 AACR 上報道該公司開發(fā)的一種新一代PARP1抑制劑saruparib的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果。中期數(shù)據(jù)分析顯示，saruparib可以幫助48.4% 的 BRCA1/2、 PALB2或RAD51C/D 突變的乳腺癌患者縮小腫瘤。
“今年AACR，合成致死領(lǐng)域圍繞的是PARP的下一代PARP1，阿斯利康第一次報了PARP1的臨床數(shù)據(jù)，在我看來，這是今年報的臨床數(shù)據(jù)中比較重磅的一個。“陳椎觀察道，”PARP1相關(guān)的臨床前研究，我覺得至少一二十家報了壁報。加上PRMT5，以及其他合成致死靶點(diǎn)，今年確實(shí)是能感覺到PARP的下一代療法把合成致死的熱度帶的相當(dāng)高。”
KRAS靶點(diǎn)同樣風(fēng)采不減，依然是今年AACR的主角之一。KRAS突變常見于各種癌癥，種類繁多，是制藥界的“鉆石靶點(diǎn)”，但研究道路卻十分曲折，從1984年KRAS突變首次被發(fā)現(xiàn)，到第一款安進(jìn)的KRAS-G12C于2021年成藥上市，中間經(jīng)歷了30多年。
2023年的AACR上，紐約大學(xué)Dafna Bar-Sagi博士發(fā)表了以“攻克KRAS：40年的探索”為主題的演講。去年，信達(dá)生物/勁方醫(yī)藥以口頭報告形式公布KRASG12C抑制劑IBI351單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的I期臨床研究結(jié)果。禮來公布了其KRAS G12C抑制劑LY3537982的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
今年，中國生物制藥在AACR上公布了KRAS G12C抑制劑的II期臨床研究數(shù)據(jù)。勁方醫(yī)藥口服泛RAS（ON）抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)入選了AACR突破性研究（late-breaking research）摘要。
“KRAS在國內(nèi)外持續(xù)熱度的原因，可能是因?yàn)楦嘈掳悬c(diǎn)需培育，不只中國，海外也一樣，”周福生表示，另一方面，RAS突變?nèi)巳旱呐R床需求并未得到滿足，從商業(yè)表現(xiàn)來看，目前已經(jīng)上市的KRAS新藥銷售額也還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期。這個靶點(diǎn)依舊承載著海內(nèi)外制藥界的想象力。
此外，據(jù)醫(yī)藥魔方了解到，AACR現(xiàn)場，CD3雙抗領(lǐng)域熱度較高；蛋白降解劑相關(guān)session爆滿，去遲了就擠不進(jìn)去；圍繞著IL-2, IL-18 相關(guān)的免疫協(xié)同療法有相當(dāng)高的關(guān)注度，這一塊，目前國內(nèi)藥企涉足較少；細(xì)胞療法仍算是一個熱點(diǎn)，雖然比前幾年明顯有下降；腫瘤疫苗有一定的熱度，其特點(diǎn)是口頭報告和壁報的數(shù)量不多，但是關(guān)注度很高。
ADC壁報里外三層人，產(chǎn)業(yè)界變得更“講實(shí)際”
和去年類似，ADC仍然是AACR會議的焦點(diǎn)。“遠(yuǎn)遠(yuǎn)望去，壁報外人們里外三層，那就一定是ADC的壁報。”
雖然中國藥企幾乎占到AACR上ADC報告的一半，但并非只有中國的公司在ADC領(lǐng)域蜂擁而上，歐美、亞洲等國家的藥企也在加大對ADC領(lǐng)域的研究，尤其是意大利和日韓。
“在國內(nèi)時似乎還是一個相對的信息繭房，大家多認(rèn)為ADC就是中國人‘工程師紅利’的專長，但其實(shí)并非完全如此，這次來AACR打破了我的固有印象，”周福生表示。中國的ADC研究當(dāng)然是全球第一梯隊，但國外的ADC研究也在逐漸深入，它們的探索程度大部分已經(jīng)超過第一代ADC研究，“國外公司有它們的長處，比如新機(jī)制上，新技術(shù)手段上，新的差異化上，科研的道路就是這樣前后交替、各領(lǐng)風(fēng)潮。”
禮來Loxo Oncology部門總裁Jake Van Naarden 在會議期間接受采訪說，ADC 目前正處于第二代開發(fā)階段，并表示，他認(rèn)為“第三代即將到來“。
Van Naarden 說，第三代ADC產(chǎn)品仍“有待定義”，但推測它可能包括“一系列的有效載荷的想法”，以及針對一種以上腫瘤抗原的方法，以實(shí)現(xiàn)更高的腫瘤特異性，攻克最棘手的腫瘤。
就在AACR會議召開期間，默克宣布2.08億美元收購ADC新銳Abceutics，Abceutics就是設(shè)計了“有效載荷結(jié)合選擇性增強(qiáng)劑”（PBSE）來結(jié)合和中和雜散有效載荷分子，減少這些載荷分子對健康細(xì)胞的影響。
目前市場上的11種ADC中有6種用于治療實(shí)體瘤，分析認(rèn)為，下一波ADC可能治療難治性實(shí)體瘤。“ADC起源于血液腫瘤，但現(xiàn)在所有的興奮都圍繞在實(shí)體腫瘤上。”賓漢頓大學(xué)藥劑學(xué)院副教授Nathan Tumey接受外媒采訪時表示。
此外，AACR再次印證，雙抗ADC毫無疑問是現(xiàn)在是國內(nèi)外的研發(fā)熱點(diǎn)。產(chǎn)業(yè)人士相信，ADC將會替代化療，而“IO（腫瘤免疫療法）+ADC”將會替代“IO+化療”，這是精準(zhǔn)治療時代的必然趨勢。一些大藥企BD交易背后的邏輯也正基于此。比如，BioNTech去年在國內(nèi)拿下多個ADC，也和普米斯生物達(dá)成了PD-L1/VEGF雙特異性抗體的授權(quán)合作，未來計劃將雙抗和多個ADC聯(lián)合用藥，在十多個腫瘤適應(yīng)癥開展臨床實(shí)驗(yàn)。
AACR公布的最新重磅研究中，國內(nèi)幾項雙抗ADC的進(jìn)展頗為引人注目：包括橙帆醫(yī)藥的兩款雙抗ADC，信達(dá)生物的一款雙抗ADC 。百奧賽圖更是帶來了多款雙抗ADC的進(jìn)展。
整體來說，這次AACR大會并未出現(xiàn)驚艷全場的新研究或者新數(shù)據(jù)，周福生表示，很多項目在幾年前的AACR或其他會議上已經(jīng)出現(xiàn)，只是這次AACR上有更多數(shù)據(jù)出來。“國外很多公司在設(shè)計臨床前研究前，一定會先想好要解決什么臨床問題，”這讓周福生很感觸。
“大家都比較實(shí)際，也就是說，比較注重解決當(dāng)下的臨床需求。大藥廠缺藥，在未來5年，專利懸崖之后市場缺口比較大，但是在未來5~8年里能補(bǔ)上缺口的產(chǎn)品，往往不是特別FIC，而是在經(jīng)過驗(yàn)證的一些致病機(jī)制、通路和靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，再去做下一代的更好的產(chǎn)品。"陳椎分析，“從國外到國內(nèi)，這兩年都是這個趨勢，這次感覺很明顯。”
大藥企希望改進(jìn)經(jīng)過驗(yàn)證的靶點(diǎn)、通路，通過下一代療法在乳腺癌、肺癌、腸癌等大病種上尋求突破：從合生致死的PARP到PARP1；從CDK46到很多選擇性的CDK；RAS蛋白靶向療法領(lǐng)域，從之前KRAS到現(xiàn)在各種各樣的RAS；ADC同樣如此，從幾個大靶點(diǎn)的單抗ADC，到雙抗ADC，或者對ADC進(jìn)行改造，都可以觀察到這樣的產(chǎn)業(yè)邏輯。
例如，CDK家族受到熱捧，就與其商業(yè)前景密不可分。周福生觀察到，相對于“合成致死”session現(xiàn)場主要坐著歐美面孔，而在CDK家族的展臺會場，中國公司就很多。“大家可能覺得新的CDK抑制劑能解決已上市的CDK4/6抑制劑的耐藥問題，而已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑年度銷售總額已達(dá)百億美金級別。”
今年，現(xiàn)場參會的中國藥企明顯感覺到，中國公司的一些口頭報告或者壁報關(guān)注度很高。“和海外的公司交流，老外都會感慨這兩年的行業(yè)趨勢尤其適合‘中國式的創(chuàng)新’，在已經(jīng)驗(yàn)證的靶點(diǎn)上改進(jìn)做下一代療法，對執(zhí)行力、對速度、考窮盡的要求要大過對純創(chuàng)新的要求，這點(diǎn)中國人真的很強(qiáng)。”
寒冬中，要談BD，也要回歸初心
在AACR這個以臨床前研究為重心的科研盛會上，現(xiàn)場去了很多藥企的BD負(fù)責(zé)人，甚至連來往中美的航班上都坐滿了BD相關(guān)負(fù)責(zé)人。“對于中國的Biotech來說，現(xiàn)在，國際會都成了BD會”，另一位參加的AACR的科學(xué)家表示。
一家創(chuàng)新藥企高管向醫(yī)藥魔方透露，今年參會間隙仍然抽出了不少時間和精力參加BD活動，"我沒有約見太多，因?yàn)樾枰芏鄷r間關(guān)注科學(xué)進(jìn)展，但是還是安排了7到8場會面。“
國內(nèi)任何一家藥企，如果想走到國際化道路，既要在學(xué)術(shù)上、科學(xué)上留在行業(yè)尖端，以AACR為代表的學(xué)術(shù)會議，以及臨床三大會ESMO、ASCO、ASH都不能錯過。同時，全球?qū)用娴膶W(xué)術(shù)和臨床會議永遠(yuǎn)都是一個很好的BD場合。
BD合作往往從BIO會議上，雙方BD人員的接觸開始，在AACR等科學(xué)會議上，約見的基本上都是follow up的會面，雙方已經(jīng)到了針對具體的潛在的合作項目深入交流的階段。但是在BD上經(jīng)驗(yàn)豐富的國內(nèi)藥企都知道，相較BIO等純BD會議往往只能見到對方的BD人員，AACR這樣規(guī)模的科學(xué)大會，既能見到BD人員，對方比較關(guān)鍵的研發(fā)人員往往也都在場，有時候甚至能直接見到對方的研發(fā)負(fù)責(zé)人，是走上層路線的好機(jī)會。因?yàn)锽D的核心是需要一個R&D方面的推動者，才能使BD項目高效往前推。
越多越多的國內(nèi)藥企在BD上更加積極，一方面因?yàn)槟壳皣鴥?nèi)的Biotech需要通過BD解決現(xiàn)金流問題并且拿到大藥企背書；此外，一些公司的管線也到了BD窗口期。
總體來說，AACR聚焦在早研領(lǐng)域，臨床前研究多于臨床，在中國Biotech的license out交易中，已經(jīng)出現(xiàn)了越來越多的臨床前項目。而且，資深的行業(yè)人士都知道，進(jìn)臨床前，正是BD 的一個價值爆發(fā)點(diǎn)。
“一個剛剛進(jìn)臨床的項目，一旦臨床第一步的概念驗(yàn)證是positive，項目的價值就會翻多倍，投入產(chǎn)出比是最高的。大部分BD項目到了這個階段就最容易做， BD交易也往往發(fā)生在這個階段，更早期和后期都會難一點(diǎn)。”
在國內(nèi)Biotech 的早期管線BD大潮中，早期臨床研究和變現(xiàn)后的商業(yè)前景從未如此近距離地聯(lián)系到一起過。
當(dāng)然，參加AACR這樣大規(guī)模的行業(yè)科學(xué)會議，大家都聚在一起才發(fā)現(xiàn)，這個行業(yè)有這么多人在研究癌癥。擠在沒有座位的會場里，或者站在冷冷清清但是依然有人研究的壁報前，都會有一種感動和受激勵的感覺，科學(xué)家們往往比任何時候都容易想起當(dāng)初從業(yè)的初心。
國內(nèi)基礎(chǔ)研究的機(jī)構(gòu)在AACR上亮相的比例并不算大，但每年都會有很多做基礎(chǔ)研究的海外機(jī)構(gòu)或者科學(xué)家的“攤位”，這些“攤位”往往淹沒在各種熱門的靶點(diǎn)里，甚至有些研究有些陳舊，但攤位的主人自得其樂，“有些外國公司做me better也做得很開心”。
“每一次來AACR都會有這個感覺。你會發(fā)現(xiàn)一些你完全不關(guān)注的靶點(diǎn)和方向，很小的瘤種，也有人在研究。“陳椎感概。“但是，我們需要這些不同的研究視角，才能避免偏見。”正如AACR會議的宗旨，將研究的不同方面編織在一起，通過創(chuàng)建會議，相互通報，捕捉興趣，并擴(kuò)大研究視野，培養(yǎng)探索意識。
在一個冷清的展板前，周福生注意到多年前自己曾研究的靶點(diǎn)NaV1.7，一位來自土耳其的教授端立于前。這是個周福生曾經(jīng)致力于鎮(zhèn)痛研究的靶點(diǎn)，而這位土耳其教授在他的研究中找到了治療胰腺癌的潛在機(jī)制。
當(dāng)然，這只是一種新設(shè)想，距離成藥還很遙遠(yuǎn)，但周福生深受感動。這是他離開AACR會場前的一個奇遇。“就是一種感覺，在國內(nèi)的醫(yī)藥行業(yè)寒潮中，業(yè)內(nèi)情緒會不時低迷。但在AACR上，都回歸到做科研的初心，重拾了做科研的力量感。”
