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醫藥觀瀾 | 勁方醫藥KRAS G12D抑制劑獲批臨床

GenFleet
2024-06-19
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中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網公示,勁方醫藥申請的1類新藥GFH375片獲批臨床,擬開發治療KRAS G12D突變陽性的晚期實體瘤患者。根據勁方醫藥公開資料,GFH375片為一款口服KRAS G12D(ON/OFF)抑制劑。2023年8月,勁方醫藥與Verastem Oncology達成一項超6億美元合作,后者獲得三款由勁方醫藥開發的靶向RAS通路創新療法在大中華區之外的全球開發和商業化權利,其中就包括了這款GFH375。

RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類,其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見,主要出現在胰腺導管腺癌、結直腸癌、肺腺癌患者中,且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中,胰腺導管腺癌(PDAC)患者出現KRAS G12D突變比例高達約40%,這類患者長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。 

根據勁方醫藥公開資料介紹,GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D(ON/OFF)抑制劑,通過非共價形式結合KRAS G12D蛋白,抑制其與下游效應蛋白結合,從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續活化,最終高效抑制腫瘤細胞增殖。

在今年4月份召開的美國癌癥研究協會(AACR)年會上,勁方醫藥公布了GFH375的臨床前研究結果:

GFH375獨特ON/OFF結合機制,可抑制活化/失活狀態KRAS G12D突變蛋白。GFH375通過非共價形式結合KRAS G12D突變蛋白,可直接抑制活化狀態(與GTP結合)的KRAS蛋白,并阻止其與RAF等效應蛋白結合;亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交換過程,以阻止靶蛋白轉變為活化形式。 

GFH375單藥實驗顯示強效抗腫瘤活性及對腫瘤腦轉移的治療潛力。通過對KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平檢測,體外實驗顯示GFH375可在多種KRAS G12D突變的腫瘤細胞系中對靶蛋白產生抑制;實驗動物單次給藥后,亦可觀察到GFH375在腫瘤組織的蓄積和對靶蛋白的持續抑制。 此外,多種動物模型在口服給藥之后呈現劑量依賴式腫瘤消退;在顱內腫瘤模型中觀察到顯著的抗腫瘤活性,提示GFH375用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉移患者的治療潛力。

GFH375、avutometinib(RAF/MEK抑制劑)聯用可提升抗腫瘤活性,動物實驗安全性良好。相較于兩種單藥給藥,KRAS G12D突變荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib聯合給藥后,腫瘤縮小顯著超越兩種單藥療效,同時動物體重無顯著變化,初步顯示了此聯合療法的未來臨床開發前景。

2023年8月,勁方醫藥與Verastem Oncology就GFH375領銜的三款RAS通路抑制劑達成戰略授權。Avutometinib正是Verastem公司管線中進度領先的產品。

除了KRAS G12D抑制劑,勁方醫藥研發管線中還包括了其它的RAS通路抑制劑,包括:一款KRAS G12C抑制劑GFH925,該產品在中國的新藥上市申請已經獲CDE受理并納入優先審評;以及一款口服泛RAS(ON)抑制劑GFH547,該產品的臨床前研究結果入選了今年AACR年會的Late-Breaking Research(突破性研究)。

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