勁方醫藥宣布fulzerasib (GFH925/IBI351, KRAS G12C抑制劑)聯合西妥昔單抗一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨床研究數據，首次在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布。此項研究分析入選今年ASCO突破性研究摘要（late-breaking abstract），并以口頭報告形式登陸此次年會的肺癌臨床論壇環節。此項具有開創性的一線療法數據顯示了鼓舞人心的療效、和優于二線及以上單藥療法的安全性/耐受性，也是全球首個KRAS G12C抑制劑聯合EGFR抑制劑用于一線NSCLC治療的臨床數據在國際學術會議公布。
此項研究（KROCUS Study）由全球肺癌權威專家Rafael Rosell教授領銜，于2023年3月進入Ib/II期歐洲多中心試驗。截至2024年4月19日，共有40名受試者入組，其中33例接受過至少一次治療后腫瘤評估：客觀緩解率（ORR）為81.8%、疾病控制率（DCR）為100%；多數可評估患者（27/33）達到腫瘤緩解，其中1例達到完全緩解，另外2例達到部分緩解的患者也觀察到靶病灶縮小100%。此外，這項聯合療法具有良好可控的安全性/耐受性，不良事件（TRAE）發生率、三級以上TRAE事件均小于fulzerasib單藥治療二線及以上NSCLC臨床試驗。此次口頭報告由該報告第一作者、意大利Candiolo癌癥研究所Vanesa Gregorc教授演講完成。
勁方合作伙伴信達生物提交的fulzerasib單藥治療晚期NSCLC新藥上市申請，已于2023年11月獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心受理及優先審評資格。根據2023 ESMO Asia報告顯示，fulzerasib單藥治療NSCLC的II期注冊性研究ORR為46.6%、DCR為90.5%、中位無進展生存期（mPFS）為8.3個月。同時fulzerasib已獲得國內兩項突破性療法認定，擬用于治療KRAS G12C突變型晚期NSCLC及結直腸癌（CRC）患者。
KROCUS Study首席研究者Rafael Rosell教授表示：“很高興這項II期研究數據能入選此次ASCO口頭報告，顯示大會認可這項療法有望開創一線NSCLC治療的新空間。目前全球有多個KRAS G12C抑制劑、EGFR抑制劑聯用瞄準后線CRC，勁方則嘗試將雙靶點協同機制的臨床驗證從后線CRC推向一線 NSCLC，而NSCLC患者人群中G12C突變比例最高。期待這項試驗繼續推進，為更多患者帶來一線靶向療法的全新選擇。”
勁方醫藥首席醫學官汪裕博士表示：“這項聯合療法的設計基于生物學及轉化醫學的機制研究、動物模型驗證以及單藥臨床數據。我們欣喜地看到，勁方這項一線聯合療法ORR大幅超越fulzerasib單藥治療NSCLC數據。此外，KROCUS研究不包含化療和免疫療法，可降低毒性疊加并延緩耐藥，為未來患者的后線免疫治療留下空間，有望延長患者的總生存期。”
KROCUS研究：fulzerasib (GFH925)聯合西妥昔單抗一線治療KRAS G12C突變型非小細胞肺癌患者的II期研究
匯報人：Vanesa Gregorc博士
摘要編號：LBA8511
截至2024年4月19日，共有40例未經治療的KRAS G12C突變非小細胞患者納入fulzerasib、西妥昔單抗的聯合療法單臂臨床試驗，統一劑量為fulzerasib 600mg BID、西妥昔單抗500 mg/m2 Q2W。其中95%的癌癥患者已進展至四期，32.5%的患者入組時已發生腦轉移。
療效：截至數據分析日，在33名接受至少一次腫瘤評估的患者當中，ORR為81.8%（95% CI: 64.5, 93.0）、DCR為100%（95% CI：89.4, 100）；其中，腦轉移患者ORR為70%。中位緩解持續時間（DoR）尚未達到，88%的患者仍在治療中，中位隨訪時間為5.1個月。
安全性：截至數據分析日，總體耐受性良好。共有87.5%的受試者發生藥物相關不良事件（TRAE），多為1-2級不良事件，其中17.5%受試者發生3級TRAE，無4級和5級的TRAE發生；并未發現兩種單藥試驗之外的安全性風險因素。
關于KROCUS研究與fulzerasib
Fulzerasib（GFH925/IBI351）與西妥昔單抗聯合用藥試驗已于2023年3月在歐洲數十家研究中心開展，該試驗將主要評估該聯合方案在一線治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌患者中的安全性/耐受性、療效及藥代動力學特征。目前fulzerasib新藥上市申請已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心受理并納入優先審評，同時獲得兩項突破性療法認定，治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期非小細胞肺癌患者、及至少接受過兩種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期結直腸癌患者。
Fulzerasib通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了fulzerasib對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，fulzerasib抑制KRAS蛋白后可進而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。
2021年9月信達生物與勁方醫藥宣布達成授權協議，信達生物作為獨家合作伙伴獲得fulzerasib在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發和商業化權利。
