勁方醫(yī)藥宣布其自主開發(fā)的口服小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375單藥療法進(jìn)入II期研究階段，將評估GFH375在KRAS G12D突變的多種晚期實(shí)體瘤患者中的療效、安全性和藥代動力學(xué)特征，包括晚期胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌（G12D突變比例較高的三類癌種）等患者。這項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心研究近期將在上海市胸科醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等近20家中心開展，目前首例患者已入組并完成首次給藥。
GFH375于2024年6月在國內(nèi)獲批進(jìn)入I/II期試驗(yàn)，治療KRAS G12D 突變的晚期實(shí)體瘤患者。此項(xiàng)研究Leading PI為上海市胸科醫(yī)院陸舜教授，I期研究顯示GFH375的安全性/耐受性良好，最新研究數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在今年的國際學(xué)術(shù)會議上公布。據(jù)2024年AACR年會壁報(bào)顯示，GFH375在臨床前研究中展現(xiàn)了良好的安全性、口服生物利用度、強(qiáng)效抗腫瘤活性，以及可用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉(zhuǎn)移病人的治療前景。
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官汪裕博士“G12D突變是最常見的KRAS突變類型之一，在胰腺癌等疾病領(lǐng)域尤為常見，存在高度未滿足的臨床需求。GFH375的臨床進(jìn)度位于國內(nèi)口服G12D抑制劑的第一梯隊(duì)，我們將在今年的國際學(xué)術(shù)會議上公布GFH375的I期療效數(shù)據(jù)，期待它能早日為患者帶來創(chuàng)新的治療選擇。”
關(guān)于KRAS G12D突變及GFH375
RAS蛋白為二元分子開關(guān)，在與GDP（二磷酸鳥苷）結(jié)合的失活狀態(tài)和與GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合的活化狀態(tài)之間切換，以此調(diào)控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導(dǎo)致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結(jié)合形式存在，會導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖和生物行為學(xué)的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價(jià)形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而在細(xì)胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應(yīng)隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點(diǎn)測試中顯示低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。 2023年8月，勁方醫(yī)藥與納斯達(dá)克上市公司Verastem Oncology（納斯達(dá)克股票代碼：VSTM）對勁方開發(fā)的三款產(chǎn)品達(dá)成授權(quán)及早期合作開發(fā)協(xié)議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權(quán)，獲得GFH375在大中華區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
