勁方醫(yī)藥宣布GFH375治療KRAS G12D突變晚期實體瘤患者的I期臨床數(shù)據(jù)登陸2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會快速口頭報告：初步研究數(shù)據(jù)顯示了GFH375的良好口服生物利用度、高選擇性抑瘤活性，以及對胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細胞肺癌（NSCLC）患者的優(yōu)秀初步療效。GFH375于2024年6月在國內(nèi)臨床申請獲批，目前GFH375/VS-7375已在國內(nèi)進入II期研究；在美國也已進入I/IIa期研究，由勁方合作伙伴Verastem Oncology啟動推進。
報告標題：A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors（摘要編號：3013）
目前，GFH375單藥療法I期試驗中已有62名經(jīng)治晚期KRAS G12D突變實體瘤患者入組。98%的患者入組時合并腫瘤轉(zhuǎn)移（均為IV期），主要包括肝轉(zhuǎn)移（53%）、骨轉(zhuǎn)移（21%）。75%的患者入組時，已經(jīng)接受過二線及以上治療（二線40%、三線及以上35%）。所有患者中PDAC患者占比53%（33/62），NSCLC患者占比26%（16/62）；中位治療持續(xù)時間為11.8周，中位反應(yīng)時間為6.2周。
目標劑量組療效
截至數(shù)據(jù)截止日，49名患者接受日均劑量為400或600mg的口服治療：其中43名患者接受過至少一次治療后腫瘤評估，總體客觀緩解率（ORR）為42%、疾病控制率（DCR）為91%；23名可評估PDAC患者ORR為52%、DCR為100%；12名可評估NSCLC患者ORR為42%、DCR為83%。藥代動力學分析顯示，口服日均劑量400或600 mg可使藥物平均谷濃度在AsPC-1細胞中達到p-ERK抑制IC90值的三倍以上；目前研究已確定600 mg QD為II期試驗推薦劑量（RP2D）。
所有劑量組療效
截至數(shù)據(jù)截止日，52名患者完成至少一次治療后腫瘤評估，所有劑量組患者的ORR為38%，DCR為90%；其中38名患者靶病灶縮小、20名患者達到部分緩解。研究初步顯示了GFH375的良好口服生物利用度，對PDAC等實體瘤患者、以及多線治療后疾病進展的患者展現(xiàn)了顯著的抑瘤活性。初步臨床數(shù)據(jù)顯示GFH375整體安全性/耐受性良好，100 mg QD劑量組即已觀察到抗腫瘤活性，100-900 mg QD的所有劑量組均未觀察到劑量限制性毒性。所有入組患者當中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）主要為1-2級，在20%以上患者當中的最常見TRAE包括腹瀉、惡心、嘔吐、貧血等；3級以上TRAE主要為中性粒細胞減少（8%）、腹瀉（5%）；TRAE整體可控，無TRAE相關(guān)死亡發(fā)生。此次快速口頭報告由摘要第一作者、上海胸科醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師艾星浩在ASCO年會完成。
上海胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授表示：“很高興看到GFH375在胰腺癌、非小細胞肺癌等瘤種取得了鼓舞人心的療效。G12D為多瘤種患者當中最常見的KRAS突變分型，我們也在研究中深切感受到巨大的未滿足臨床需求。目前GFH375已與海外口服KRAS G12D抑制劑處于并跑階段，期待后續(xù)更多的積極進展，早日為眾多患者帶來新的希望。”
勁方醫(yī)藥首席醫(yī)學官汪裕博士表示：“基于公司管線中首個上市產(chǎn)品氟澤雷塞（KRAS G12C抑制劑）的研發(fā)經(jīng)驗，勁方RAS療法矩陣不斷深化、拓展。GFH375是公司第二款臨床獲批的選擇性RAS抑制劑，初步研究數(shù)據(jù)顯示了GFH375治療PDAC、NSCLC等瘤種的優(yōu)秀療效，而晚期PDAC尤其缺乏有效的靶向療法。我們期待GFH375在多種適應(yīng)癥中實現(xiàn)廣闊的治療前景。”
關(guān)于KRAS G12D突變及GFH375/VS-7375
RAS蛋白為二元分子開關(guān)，在與GDP（二磷酸鳥苷）結(jié)合的失活狀態(tài)和與GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合的活化狀態(tài)之間切換，以此調(diào)控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導(dǎo)致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結(jié)合形式存在，會導(dǎo)致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應(yīng)隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。 2023年8月，勁方醫(yī)藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）對勁方開發(fā)的三款產(chǎn)品達成授權(quán)及早期合作開發(fā)協(xié)議。2025年1月，Verastem宣布對GFH375/VS-7375行使選擇權(quán)，獲得GFH375在大中華區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
