勁方醫藥宣布公司自主開發的口服Pan RAS（ON）抑制劑GFH276臨床前研究數據，于當地時間4月27日登陸美國癌癥研究協會（AACR）年會壁報展示。GFH276為臨床申報階段的分子膠泛RAS抑制劑，可抑制多數野生/突變型RAS蛋白，在多種攜帶RAS突變或RTK改變的細胞及腫瘤模型中顯示抑瘤活性，臨床前研究還展現了GFH276對RAS下游MAPK信號通路的深度抑制。
在多類KRAS突變腫瘤模型中，GFH276顯示了相較于海外同類產品的更低起效劑量和更佳藥代動力學特征。此外，GFH276在激酶選擇性和安全相關靶點測試中展現良好的安全性及靶向特異性；并在多種機理誘導的KRAS抑制劑耐藥細胞系中，均保持強效活性、顯示多重抗耐藥潛力。
摘要標題 | GFH276：Pan RAS (ON) 抑制劑臨床前研究展現廣譜抗腫瘤活性（摘要編號：389）
抑制多數活化狀態的野生/突變型RAS蛋白，并顯示對RAS下游MAPK通路的深度抑制
GFH276采用三元復合物（CypA-GFH276-RAS）作用機制，可抑制多數常見、活化狀態的野生/突變型RAS蛋白，包括腫瘤中常見的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）及NRAS、HRAS蛋白。此外，在多種KRAS突變或RTK（RAS通路上游蛋白）改變的細胞系中，GFH276均顯示出有效的細胞生長抑制。
RAS通過激活MAPK等下游信號通路，參與調控細胞增殖、遷移及存活等重要生理過程。在KRAS突變細胞及腫瘤模型中，GFH276均顯示對MAPK通路ERK1/2蛋白磷酸化水平的迅速、深度抑制。
相較于海外同類產品的更低起效劑量和更佳藥代動力學特征
在攜帶多種KRAS突變（G12C、G12D、G12V、G13D等）的非小細胞肺癌、胰腺癌、結直腸癌動物模型中，2-3周連續口服GFH276給藥、劑量為0.3-3 mg/kg QD 即展現其劑量依賴式抑瘤活性；相較于同周期RMC-6236口服給藥10 mg/kg QD的實驗動物，GFH276口服給藥1或3 mg/kg QD的實驗動物即可實現同等或更大的腫瘤消退。
GFH276的起效劑量優勢與其優越的藥代動力學特征相關：GFH276的在動物體內的清除率顯著低于RMC-6236，口服生物利用度則顯著高于后者。此外，GFH276在激酶選擇性和安全相關靶點測試中未顯示對非目標靶點的活性，展現其良好的安全性及靶向特異性。
相較于SIIP結合式KRAS抑制劑的多重抗耐藥潛力
RTK重新激活可導致對KRAS抑制劑的適應性耐藥出現；相較于第一代已上市KRAS抑制劑（SIIP結合式KRAS抑制劑)，細胞實驗顯示EGF介導的RTK重激活幾乎不影響GFH276對胞內ERK1/2磷酸化的抑制活性，顯示了GFH276對抗適應性耐藥的機制優勢。此外，在多種SIIP（switch II pocket）結合式KRAS抑制劑的獲得性耐藥細胞模型中，GFH276仍顯示有效的抗腫瘤細胞活性，展現其克服SIIP結合式KRAS抑制劑耐藥局限的治療潛力。
