勁方醫(yī)藥宣布GFH375/VS-7375（口服KRAS G12D抑制劑）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準(zhǔn)，同意針對(duì)KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤患者開展臨床試驗(yàn)。勁方合作伙伴Verastem Oncology預(yù)計(jì)將于今年年中，在美國啟動(dòng)這項(xiàng)I/IIa期臨床研究。目前，由勁方設(shè)計(jì)、推進(jìn)的GFH375中國臨床研究已進(jìn)入II期階段，其I期研究的初步療效/安全性數(shù)據(jù)將在今年6月登陸ASCO年會(huì)、以快速口頭報(bào)告方式公布。
這項(xiàng)美國I/IIa期研究將參考中國研究中觀察到的安全性和療效數(shù)據(jù)，在I期試驗(yàn)中評(píng)估多個(gè)單藥劑量組的安全性和療效；IIa期研究則將進(jìn)一步評(píng)估GHF375單藥與潛在聯(lián)合療法在晚期實(shí)體瘤患者當(dāng)中的療效和安全性，包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌（G12D突變比例較高的三類瘤種）患者。
GFH375于2024年6月在中國獲批進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)治療KRAS G12D突變晚期實(shí)體瘤患者，并于2025年2月完成II期研究的首例患者入組。目前，研究數(shù)據(jù)顯示GFH375安全性/耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性事件，并已在胰腺癌、肺癌等不同瘤種患者當(dāng)中觀察到腫瘤緩解，GFH375臨床開發(fā)進(jìn)度也位于口服KRAS G12D抑制劑第一梯隊(duì)。
關(guān)于KRAS G12D突變及GFH375/VS-7375
RAS蛋白為二元分子開關(guān)，在與GDP（二磷酸鳥苷）結(jié)合的失活狀態(tài)和與GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合的活化狀態(tài)之間切換，以此調(diào)控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突變導(dǎo)致其 GTP 水解酶活性被破壞，從而令RAS蛋白主要以活化的GTP結(jié)合形式存在，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖和生物行為學(xué)的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者出現(xiàn)KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價(jià)形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，從而在細(xì)胞中破壞KRAS G12D對(duì)下游通路的持續(xù)活化，最終高效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對(duì)腫瘤生長的抑制效應(yīng)隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點(diǎn)測(cè)試中顯示低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。 2023年8月，勁方醫(yī)藥與納斯達(dá)克上市公司Verastem Oncology（納斯達(dá)克股票代碼：VSTM）對(duì)勁方開發(fā)的三款產(chǎn)品達(dá)成授權(quán)及早期合作開發(fā)協(xié)議。2025年1月，Verastem宣布對(duì)GFH375/VS-7375行使選擇權(quán)，獲得GFH375在大中華區(qū)之外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
